Descubren por qué algunos tumores de pulmón evitan la inmunoterapia y cómo predecirlo con antelación

 EFE

(Información remitida por la entidad que la firma:)

La activación oncogénica de MYC contribuye al desarrollo de una amplia variedad de tumores humanos.

El estado del gen MYC puede ayudar a seleccionar pacientes que responderán fuertemente a la inmunoterapia ICB, el tratamiento estándar para el cáncer de pulmón.

La investigación del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras identifica los eventos genéticos que conducen a la falta de respuesta al interferón gamma.

Barcelona, 14 de abril de 2023. La activación oncogénica de MYC, un gen crítico en la progresión del cáncer, tiene el potencial de identificar pacientes con cáncer de pulmón que pueden responder mal a la inmunoterapia (ICB). Esta es la principal conclusión de un estudio publicado recientemente por un equipo de investigadores dirigido por la Dra. Montse Sanchez-Cespedes, líder del grupo de Genética del Cáncer del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras. Sus hallazgos resaltan un factor importante que contribuye a una respuesta deficiente al tratamiento y sugieren un nuevo enfoque para seleccionar con mucha anticipación los pacientes en función de si se beneficiarán de ICB o bien requerirán tratamientos alternativos.

La terapia ICB, que significa Immune Checkpoint Blockade, se ha convertido en el tratamiento estándar para el cáncer de pulmón debido a sus resultados generalmente positivos. Hasta ahora, los altos niveles de la proteína PD-L1 han sido el medio principal para predecir una respuesta positiva al tratamiento. Sin embargo, muchos tumores de cáncer de pulmón tienen niveles inherentemente altos de esta proteína y no responden a la ICB, mientras que otros con niveles bajos de la misma proteína sí responden. Identificar por adelantado qué pacientes responderán correctamente a este tratamiento podría ahorrar un tiempo valioso y ayudarles a vivir vidas más largas y saludables.

Los tratamientos con ICB inhiben la acción de PD-L1 y su pareja PD1, para aumentar la acción del sistema inmunitario contra las células tumorales. Estas dos proteínas son parte de un sistema natural para evitar la autoinmunidad. PD-L1 está típicamente presente en la membrana de las células (incluidas las células cancerosas) y, a través de la interacción con su socio PD-1, que se encuentra en las células inmunitarias, previene una acción excesiva del sistema inmunitario, que puede ser perjudicial para el organismo. En el contexto de un tumor, esto hace que el sistema inmunitario no destruya las células cancerosas, por lo que el tratamiento con ICB intenta bloquear este contacto.

Por otro lado, existen tumores que cuentan con niveles bajos de PD-L1. Sin este truco de limitación inmunológica, ¿cómo evitan un fuerte ataque del sistema inmune? En una publicación reciente en la revista científica Cell Reports Medicine, el equipo dirigido por la Dra. Sanchez-Cespedes informa que muchos de los tumores con bajos niveles de PD-L1 han desarrollado estrategias genéticas que evitan la acción del interferón gamma contra las células tumorales. El interferón gamma es un potente estimulador de la respuesta inmunitaria secretado por las células inmunitarias y, al evitar su acción, las células tumorales no pueden ser eliminadas por el sistema inmunitario.

Una de estas estrategias genéticas que se encuentran en las células tumorales es la activación del oncogén MYC, que da lugar a una serie de eventos que impiden la acción del interferón gamma en el interior de la célula. Los resultados experimentales muestran que esto podría ser un predictor robusto y fiable de la respuesta a los ICB en pacientes con cáncer, ya que los tumores con activación genética MYC se asocian con un peor pronóstico después del tratamiento con ICB.

Estos nuevos hallazgos podrán inspirar nuevos ensayos clínicos para evaluar si la expresión de MYC puede ser un mejor marcador que la abundancia de PD-L1, para así poder seleccionar aquellos pacientes que puedan ser tratados con ICB o tratamientos similares y marcar la diferencia en el manejo clínico del cáncer de pulmón en el futuro próximo.

La investigación ha sido un esfuerzo conjunto en el que han participado investigadores del Instituto Josep Carreras (IJC-CERCA), la Universidad de Vic, el Hospital Germans Trias i Pujol y el Centro de Regulación Genómica (CRG). Ha sido financiado en parte por el Ministerio de Asuntos Económicos y Transformación Digital y la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC).

Artículo de referencia:

“MYC activation impairs cell-intrinsic IFNγ signaling and confers resistance to anti-PD1/PD-L1 therapy in lung cancer”

Juan J Alburquerque-Bejar, Pablo Navajas-Chocarro, Maria Saigi, Ana Ferrero-Andres, Juan M Morillas, Andrea Vilarrubi, Antonio Gomez, José L Mate, Ana M Munoz-Marmol, Octavio A Romero, Pedro Blecua, Veronica Davalos, Manel Esteller, Eva Pros, Paula Llabata, Manuel Torres-Diz, Anna Esteve-Codina, Montse Sanchez-Cespedes.

Cell Rep Med. 2023 Apr 5;101006. doi: 10.1016/j.xcrm.2023.101006. Online ahead of print.

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